大麻成功去毒留效，止痛抗焦虑不上瘾

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现代人所受困扰的疼痛、焦虑、抑郁等各类疾病，或许会迎来一位全新的“克星”。浙江大学一支团队花费十几年时间，对大麻展开深入研究，还进行了一场特别的“手术”。他们将大麻的镇痛、抗焦虑等效果予以保留，同时把例如成瘾、耐药等这些副作用基本去除掉，也就是实现了“去毒留效”。这项研究于北京时间4月13日发表在国际顶级期刊、名为《细胞》的上面。

有止痛功效，能助眠，会使人放松心情的大麻，因其存在犹如耐受、成瘾这般强烈危害人体的副作用，致使人们对其药用价值的应用受到了限制。“要是能让大麻不存在副作用，它是否就能够成为一款安全且有效的新型药物呢？”一则大胆的想法于浙江大学医学院的教授李晓明的脑海之中产生了。如今，这一想法正逐步转变为现实。

李晓明团队先前有着研究发现这一情况，脑袋当中存在一个名为“杏仁核”的区域，它是焦虑、抑郁等情绪的关键控制中心。当人长时间处于压力之下时，杏仁核会过度活跃起来，就好似一个停不下来的闹钟一般。而大麻之所以能够让人放松，原因在于当它进入大脑之后，会激活杏仁核上的一种特殊“开关”，即大麻素1型受体（CB1）。这个“开关”被激活以后，会朝着杏仁核发出“安静下来”的指令，进而抑制其过度兴奋，以此阐明了大麻抗焦虑以及抗抑郁等作用的机制。同时，他们还发现了丘脑CB1是大麻中枢镇痛的重要靶点。

但大麻存在另外一个问题，长期使用会致使耐受以及成瘾。原因在于其激活CB1受体之际，会同时引发两条不一样的“线路”，一条负责施展镇痛、抗焦虑等治疗功效，另一条则引发药物耐受、成瘾等副作用。科学家要达成“去毒留效”，关键在于完全拆分这两条线路。而拆分的前提，是先明晰“副作用线路”的触发机制。国内外科学家多年前就着手探索这条副作用线路的结构，然而始终没能彻底破解，这也成为剥离大麻副作用的最大阻碍。”李晓明介绍道。

2023年，李晓明团队同浙江大学医学院教授张岩团队展开合作，成功跨出了关键一步，首次看清了CB1受体在触发耐受等副作用之际的三维结构，为开发精准药物筑牢了重要基础。

有了CB1受体的“结构图”，紧接着便可依据这个结构，去设计出一种理想的药物分子，使其精准激活治疗线路，然而却不触碰副作用的开关。“要是采用传统方法，从几十几百万个小分子库里筛选，如同大海捞针，不但耗费时间精力，并且最后捞上来的也未必是最理想的。”李晓明讲道。这一回，团队决定换条路径行进。李晓明团队联合药学院教授董晓武团队以及张岩石团队，借助人工智能辅助，进而开始设计药物分子。经过AI设计出多个候选分子之举过后，有一个团队从中选出了22个用来作进一步的验证。历经细胞以及动物实验的层层严格检验，最终寻得了效果最为出色的那一个。

从动物模型的验证结果表明，这个新分子于镇痛效果方面跟传统大麻类药物相近。然而连续给药7天，并未出现显著的耐药情况。在成瘾性测试当中，也几乎未曾发现问题。“严谨来讲，这已经属于一款全新的分子，并非大麻自身了，它乃是人工设计的新型小分子化合物。”李晓明补充说明道。

经过从“设计”至“验证”的全流程实践，团队对于AI与科研的关系认知得更为清晰了 ，“AI的作用，向来都不是去替代科学家”，李晓明讲道，“它所替代的是那些存在大量重复性的基础筛选工作”，他又进一步着重表明，研究的核心思想以及技术方向，必然得由科学家予以把控 ，AI承担的是初步虚拟筛选以及设计这类重复性的“体力活” ，并且AI给出的答案，还需要科研团队不断反复验证、修正 ，“它是让科研效率得以提升的强大工具，然而科研的主导者始终是科研人员”。

一项突破性成果背后呢，是少不了多学科交叉协同发挥力量的。这研究团队里呀，聚集了有着医学以及药学，还有计算机科学等多学科背景的研究者。从2015年开始启动相关研究到如今，这十余年间，团队一直聚焦于焦虑、抑郁等情感障碍的发病机制、治疗靶点以及临床转化研究，一步一步构建起从“疾病模型构建”到“药物分子设计”，再进一步到“疗效安全性验证”的全链条研究范式。此刻，研究团队已然达成大动物模型实验，给开发新型具备有效性、安全性的镇痛、抗抑郁、抗焦虑药物奠定了根基。李晓明讲道：“我们所开展的研究乃是要从临床问题着手，借助基础研究阐释疾病发病的机理，寻觅治疗的靶点，研发出有成效的药物，期望最终能够消除患者的痛楚。”。

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