胰腺癌为何被称为癌王？新药突破带来希望
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全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上, 同步发表了研究结果。需要留意的是, 同在这一年的5月7日, NEJM才刚发表了该款药物的早期试验结果。一个月内, 《新英格兰医学杂志》居然连续发布了同一药物的早期与确证性试验结果, 此事在NEJM的历史当中极为少见。这对于胰腺癌新药Daraxonrasib治疗研究来说非常重要。这对于NEJM发表胰腺癌治疗进展来说非常重要。这对于国产RAS抑制剂GFH375JAB-23E73临床试验来说非常重要。
胰腺癌为什么被称作"癌王"？
有着那般作用的称之为胰腺的器官, 它藏于我们胃部靠后的地方, 是大约15厘米长的, 它承担着两项任务, 一项是分泌消化酶来消化食物, 这是外分泌功能, 另一项是分泌胰岛素来调节血糖, 这是内分泌功能。这也是NEJM发表胰腺癌治疗进展的关键所在。
胰腺在人体中的位置示意图图源：版权图库
胰腺癌之所以被称为“癌王”，原因有三个：
首先, 一旦被发现就是处于晚期阶段。胰腺处于腹腔的深处位置, 它被胃、肠道、肝脏等诸多器官一层一层给包裹着。早期的时候胰腺癌基本上不存在特异性症状, 比如有轻微的腹痛情况, 还有消化不良现象, 以及食欲有所下降。谁能够想到这竟然是癌症? 等到症状变得明显起来, 像出现黄疸、剧烈的背痛、身体急剧消瘦等情况时, 往往就已经是晚期了。
依据美国国家癌症研究所给出的数据表明, 有超过80%的患者, 在被确诊之际便已经没办法进行手术切除了。
第二, 治疗手段极为有限, 当下之时胰腺癌的标准治疗方案是以化疗作为主要方式, 最为积极的治疗方案, 也就是FOLFIRINOX（四种化疗药联合应用）, 其对应的中位总生存期仅仅只有11.1个月, 而更加温和的吉西他滨单药方案, 其对应的中位总生存期仅仅只有6.8个月。
并且, 这些用于化疗的方案所产生的副作用涵盖了, 恶心, 呕吐, 白细胞急剧下降, 神经毒性等情况, 进而导致部分患者无法忍受。
图源：电影《遗愿清单》
其三, 生存率让人看了极为震惊。依据美国癌症协会也就是 ACS , 基于 SEER 数据库所做的统计, 时间范围是 2015 年至 2021 年, 胰腺癌的 5 年相对生存率是: 。
13%
这个数字在所有常见癌症中垫底。
图源：自制
会不会有人这么问, 乔布斯也就是Steve Jobs, 难道不也是因为胰腺癌离世的吗, 他是从2003年被确诊, 一直到2011年去世, 在带着病症的情况下存活了8年的呀。
实际上, 乔布斯所患病症是胰腺神经内分泌肿瘤, 此病症为由胰岛细胞起源的肿瘤, 属于罕见类型, 在胰腺肿瘤中所占比例不足5%, 它相较于在胰腺癌里占比超90%的导管腺癌（PDAC）, 生长的速度较为缓慢, 并且恶性程度相对而言亦是偏低的。
如此这般的生存时长, 针对那典型模样的胰腺导管腺癌患者来讲, 简直差不多是没办法去想象的。
Daraxonrasib为什么会让全世界集体沸腾？
先说最核心的数据。
2026年5月31日, RASolute 302研究的结果在ASCO年会全体大会上被公布, 这是一项进行的随机对照III期临床试验, 在全球6个国家、59个中心展开, 入组了500例患者, 患者们均为一线治疗后进展的转移性胰腺导管腺癌, 也就是PDAC患者, 其标准治疗方案已然失败, 他们异常急需新的选择。
患者依照 1 比 1 的比例随机进行分组行动, 在这里面, 有一组施行接受 Daraxonrasib 的举措（该药物为每日 300mg 口服服用标准）, 而别一组则执行接受经过研究者挑选的标准化疗方案的行为。对于关于研究进行方面, 是不允许出现交叉换组这种状况的。这所代表的意义就是一旦被划分到化疗组这个范畴, 当事人就不被允许在中途更换为新的药物。整个试验的设计是极具严格性质的。
最终呈现的结果究竟是怎样的呢? 于入组人群里占比百分之九十一点八的RAS G12突变患者当中:
图源：自制
总生存期翻倍： 6.6个月变13.2个月。
这并非早期的、数据是小样本的、且属于单臂试验所产生的数据, 而是规模为500人的、符合随机对照要求的、处于 III 期试验状态之下的试验所产出的结果, 此结果的证据等级是最高的。
在二线转移性胰腺癌的这个特定领域当中, 以往所采用的化疗方案, 其对应的中位总生存期, 一般而言通常仅仅只有6至7个月的时间, 客观所呈现出的缓解率, 普遍状况下都是低于15%的这样一个数值。而Daraxonrasib却将这个相关数字, 直接实现了翻倍这一情况。
更关键的是，研究同时评估了患者报告的生活质量：
图源：自制
来自亚利桑那大学癌症中心的Rachna Shroff教授讲, 身为一名有着16年胰腺癌治疗经验的医生, 当她头一回看到那些数据的时候, 差一点就潸然泪下了, 而真正触动她内心的是, 病患们可以持续不断地接受医治, 缘由在于这种治疗给他们带去了长久且具意义的好处。
怪不得有人讲, 这属于胰腺癌医治的一回“大满贯”, 总生存期有了变化, 无进展生存期出现不同, 客观缓解率得以提升, 生活质量获得改善, 方方面面都有好处。
Daraxonrasib
是如何抗癌的？
谈到这一点, 需要从胰腺癌最为核心的基因突变开始说起, 超过90%的胰腺癌都携带着RAS基因突变, 在这些携带RAS基因突变的胰腺癌当中, 多数是KRAS第12位密码子出现了突变。
RAS蛋白如同细胞内 那一个“开关”, 正常情形下, 它于“开”（活跃状态）以及“关”（失活状态）二者之间进行切换, 掌控着细胞的生长信号, 也掌控着细胞的分裂信号。
然而, 一旦出现RAS基因突变的情况, 这个开关便会处于“开”的位置而卡住, 持续不断地朝着细胞发送“赶快生长！赶紧分裂！”这样错误的信号, 最终致使癌症的发生。
关键难题在于, RAS蛋白曾被称作“不可成药”的靶点, 历经长达四十多年时间, 科学家们绞尽脑汁、想尽种种办法, 然而却始终没能成功开发出能够有效抑制它的药物。其中缘由在于, RAS蛋白的表面呈现出极为光滑的状态 , 其所具备的特征几乎致使没有任何一处可供药物分子“抓住”的凹槽或者口袋。
虽然近些年来, 已经有针对于KRAS G12C突变的抑制剂被批准上市了, 可是这种突变在胰腺癌里仅仅占据1%至2%, 能够起到帮助作用的患者实在是太少了。
Dasaxonrasib的精妙之处在于, 它运用了一种全然不一样的策略, 即“借力施力”, 它的机制称作“三元复合物”（tri-complex）, 其详细策略分三步来进行。
图源：量子位
从起始的第一步来看, Daraxonrasib 会先行寻觅到细胞内部的 一种名为亲环蛋白 A 的伴侣蛋白, 该伴侣蛋白又称Cyclophilin A, 简称为 CypA, 随后 Daraxonrasib 与之紧密实现结合。
第二步 , Daraxonrasib 与亲环蛋白 A 形成的这个 “组合体” , 会去寻找处于活跃状态的 RAS 蛋白。
第三步, 三者构成一个稳定的“三元复合物”, 此复合物将RAS蛋白的功能锁定, 下游的信号通路无法接收到“分裂”的指令, 进而肿瘤细胞的增殖停止了。
并且, Daraxonrasib是一种RAS(ON)多选择性抑制剂, 它并非针对某一种特定的RAS突变, 而是能够抑制多种活跃形式的有关RAS蛋白, 其覆盖了KRAS、NRAS以及HRAS中G12、G13、Q61等多个突变的特定位点, 甚至还可以对处于活化状态的野生型RAS起到作用, 这一点更为厉害。
它能够覆盖具相当大比例的胰腺癌患者, 这是所意味的。Daraxonrasib就仿若设了个检查站, 只要是处于“活跃状态”的RAS蛋白, 全部都给拦下。
Dana - Farber癌症中心的Wolpin教授表明, 该药具备以往难以达成的广泛适用性, 原因在于该药能够同时抑制突变的RAS(ON)蛋白以及非突变的RAS(ON)蛋白, 就是这样。
和传统化疗相比，
Daraxonrasib好在哪？
优势主要体现在四个方面：
首先, 是效果方面所具备的优势, 在总生存期上实现了翻倍的情况, 并且死亡风险降低至百分之六十, 这并非属于早期阶段的、单臂形式的数据, 反而是来自III期随机对照试验所产生的结果, 此结果属于最高等级的临床证据。
首先, 副作用存在着更易于进行控制的情况。其次, 依据RASolute 302数据可知, Daraxonrasib呈现出的治疗相关3级以及以上不良事件发生概率为（43.6%）, 其低于化疗组所对应的（57.5%）。再者, 严重不良事件相对而言也是更少的（10.8%对比18.7%）。最为关键的要点在于, 由于不良事件致使停药的比率方面, Daraxonrasib相应的仅为1.2%, 而化疗组是11.2%, 两者相差几乎达到了10倍之多。
两者在毒性谱方面全然不同。化疗时常出现的副作用为疲乏, 及贫血, 还有白细胞减少, 以及血小板减少, 另外还有周围神经病变。然而Daraxonrasib最常出现的副作用是皮疹、腹泻、口腔炎等, 尽管同样会令人感到不适, 不过对于身体机能的整体冲击相对微弱。
图源：电影《遗愿清单》
第三, 采取口服给药的方式, 患者的生活质量得到了大幅度的提升。传统的化疗方式需要患者前往医院进行静脉输液, 一次输液的时间长达几小时, 而且每两周就要进行一次。然而, Daraxonrasib属于口服药物, 患者每天只需服用一粒药片即可。对于那些处于晚期的肿瘤患者而言, 这就意味着他们无需再频繁地往返医院, 不用再忍受扎针带来的痛苦, 在家中便能够接受治疗。
第四点, 是活得长久, 并且活得有质量。众多药物能够延长生存时间, 然而其产生的副作用把患者折磨得痛苦难耐, “活得更长久却活得更艰辛痛苦”并非是优质的治疗方式。RASolute 302首次证实, Daraxonrasib不但延长了生存时长, 还明显延缓了疼痛状况的恶化以及生活质量的下滑, 疼痛恶化的时间从约3.8个月延长至将近9.2个月, 生活质量恶化时间从约2.6个月延长到大概5.7个月。这表明患者不但能够活得更久, 还能在更长远的时间段当中维持着较好的日常生活状态。
中国患者什么时候能用上？
Daraxonrasib, 在此之前, 于2025年6月的时候, 获得了美国FDA给予的突破性疗法认定, 在III期数据公布之后, 按照预计, 将会很快朝着FDA去提交正式的上市申请。
对于中国的患者来说，路径通常是这样的：
1. 全球上市申请这块儿, 预计药企很快就会进行向美国 FDA 提交上市申请的动作, 在获得批准之后, 会在全球范围内陆陆续续逐步地推进着。
2. 向中国国家药监局（NMPA）提交上市申请者乃药企, 此为中国NMPA审批范畴。于近年里呢, 是有着一系列加速审批之政策在NMPA那, 针对重大创新药物的, 使得审评周期已然显著缩短了。
3. 临床实验参与情况是, 当前, RASolute 303研究针对Daraxonrasib施以转移性胰腺癌一线治疗可能性展开评估。倘若该试验在中国设有临床中心, 那么在患者满足入组条件时, 便存在通过参与临床试验而提前用上药物的可能性。
4. 为特殊情形下, 部分患有疾病之人, 可借由医疗相关机构, 去申请尚未正式上市之药物以供自身使用, 此即所谓同情用药/特许进口。
乐观地进行估计, 要是审批进展顺利的情形下, 中国的患者有可能在2027年到2028年这个大概的时间段, 借助正规的渠道获取到这款药物。
值得关注的还有中国本土的原研药进展，其中最引人注目的是：
1. GFH375（一种KRAS G12D抑制剂）, 在2025年的ESMO大会上报告了胰腺癌患者的数据, 其所研究的对象为59例已经接受过治疗的晚期胰腺癌患者, 具备的客观缓解率到了40.7% , 而疾病控制率可达96.7%。
此药是由北京肿瘤医院来牵头带动的, 有40多家中心参与其中, 在当下国产RAS药物里, 它针对胰腺癌的进度是最快的。
2. JAB - 23E73（泛KRAS抑制剂）, 在策略方面, 它是最接近Daraxonrasib的, 它可以覆盖多种RAS突变类型, 它已经在中国开展了I期临床试验, 同时也在美国展开了I期临床试验。
要说明的是, KRAS G12D突变于胰腺癌里大概占40%, 远远比G12C的1 - 2%高很不少, 所以GFH375的适用人群较已获批的G12C抑制剂宽广得特别多边点儿十分难形容出来。
而且, 一旦泛KRAS药物取得成功的话, 其覆盖面将会变得更大。国产中, RAS药物虽说在进度方面相较于Daraxonrasib要晚个两到三年, 不过其临床推进的速度是非常快的, 这就为中国那些患者送去了另外一条值得给予期待的道路。
写在最后
长久以来, 胰腺癌便被叫作“癌王”。其5年生存率为13%, 往往在确诊的时候就已然处于晚期阶段, 而且化疗所产生的效果十分有限。
Daraxonrasib的现身，使得这个僵持不下的局面实实在在地被打破了。这同样是一个开端, 研究者们现下正在探寻Daraxonrasib在更为靠前的治疗线数当中的运用情况, 其中涵盖了能否借助肿瘤体积缩小从而让更多患者获取到手术的机会这样的内容。要是在一线治疗的时候也能够取得与之相似的成效, 那么这将会是更为巨大的突破。
RASolute 302会成为胰腺癌治疗进程里极重要的标志性节点, 在过去的四十年时间当中, 于这个领域基本上唯有化疗这么一种途径, 当下, 一条把RAS信号通路精准干预当作核心的全新路径已然被开启。
“癌王”的帽子，也许真的要被摘下来了。
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